Erhöhte Methylierung des Glucocorticoidrezeptor-Gens (NR3C1) bei Erwachsenen mit Misshandlungen in der Kindheit: ein Zusammenhang mit der Schwere und Art des Traumas

Übersetzung: Sieglinde W. Alexander
Veröffentlicht: 13.12.2011
www.nature.com/articles/tp201160

Auszug / Abstrakt

Misshandlungen im Kindesalter durch epigenetische Modifikation des Glucocorticoidrezeptor-Gens (NR3C1) beeinflussen die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA-Achse). Wir untersuchten, ob Kindesmisshandlung und deren Schweregrad mit einer erhöhten Methylierung des Exon 1F NR3C1-Promotors bei 101 Patienten mit Borderline-Persönlichkeitsstörung (BPD) und 99 Patienten mit Major Depression (MDD) mit einer hohen bzw. niedrigen Rate an Kindesmisshandlung verbunden waren. und 15 MDD-Patienten mit komorbider posttraumatischer Belastungsstörung (PTBS). Sexueller Missbrauch im Kindesalter, seine Schwere und die Anzahl der Arten von Misshandlungen korrelierten positiv mit der NR3C1-Methylierung (P = 6,16 × 10–8, 5,18 × 10–7 bzw. 1,25 × 10–9). Bei der BPD korrelierte die Wiederholung von Missbrauch und sexuellem Missbrauch mit Penetration mit einem höheren Methylierungsprozentsatz. Peripheres Blut könnte daher als Ersatz für Umwelteinflüsse auf epigenetische Prozesse dienen. Diese Ergebnisse legen nahe, dass frühe Lebensereignisse durch epigenetische Modifikationen des NR3C1 dauerhaft Einfluss auf die HPA-Achse haben können. Dies ist ein Mechanismus, durch den Misshandlungen bei Kindern zu Psychopathologie im Erwachsenenalter führen können.

Einführung

Die Exposition gegenüber unerwünschten Ereignissen im frühen Leben, einschließlich Missbrauch und Vernachlässigung, erhöht das Risiko einer Psychopathologie im Erwachsenenalter erheblich.1, 2

Sowohl beim Menschen als auch bei Tieren wird die Reaktion auf Stress und insbesondere auf Kindheitstraumata durch die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) vermittelt, die die Freisetzung des Corticotropin-Releasing-Faktors umfasst und sekundär zur Sekretion von Glucocorticoiden führt.3 Früh Es wurde gezeigt, dass Lebensstress anhaltende Veränderungen der Neurotransmission des Corticotropin-Releasing-Faktor induziert und die Veränderung der HPA-Achse aufrechterhält.4, 5 Hyperaktivität sowie eine verminderte Aktivität der HPA-Achse als Reaktion auf Stress wurden bei Menschen in der Kindheit nachgewiesen Misshandlung.4, 5, 6 Es wurde spekuliert, dass die Richtung solcher HPA-Veränderungen von den Eigenschaften des Stressors wie Art, Dauer, Intensität oder Zeitpunkt abhängen kann.7, 8 Trotzdem, obwohl die Hauptrolle dieser HPA-Achse Um eine Überreaktion auf Stress zu verhindern, 9 hat eine längere Exposition gegenüber erhöhten Glukokortikoidspiegeln schädliche Auswirkungen auf das sich entwickelnde Gehirn, die sekundär zu Verhalten führen können Alle Probleme später im Leben.10, 11, 12, 13

Neuere Studien weisen auf die epigenetischen Mechanismen als einen Prozess hin, durch den Umweltfaktoren die Genexpression verändern können, die an der Kontrolle der HPA-Achse beteiligt ist. Bei Nagetieren wurde die epigenetische Modifikation des spezifischen Exons 17 in der Promotorregion des Glucocorticoidrezeptor (GR) -Gens (NR3C1) mit der frühen Betreuung der Mutter und zweitens mit den Auswirkungen auf die GR-Expression im Hippocampus in Verbindung gebracht.14, 15 Bei Ratten haben Weaver et al. 14 zeigten, dass diese Promotorregion von NR3C1 durch frühe Erfahrungen einschließlich der Qualität der Betreuung von Müttern reguliert wird. Diese epigenetische Programmierung der GR-Expression hemmt die Aktivierung der HPA-Aktivität 16, was teilweise erklären kann, wie die frühe Betreuung der Mutter die Stressreaktion der HPA-Achse bei den Nachkommen beeinflusst.14, 17

Nach unserem Kenntnisstand haben bisher nur drei Studien am Menschen – und nur eine davon bei Erwachsenen – die Beziehung zwischen dem Methylierungsstatus des Exon 1F NR3C1-Promotors, dem menschlichen Homologen des Ratten-Exon 17 NR3C1-Promotors und unerwünschten Ereignissen im frühen Leben untersucht .
Alle drei kamen zu dem gleichen Schluss: Ein höherer Methylierungsstatus wurde bei Probanden gefunden, bei denen unerwünschte Ereignisse im frühen Leben auftraten.18, 19, 20 McGowan et al.19 zeigten eine erhöhte Methylierung des Exon 1F NR3C1-Promotors im Hippocampus von Selbstmordopfern mit einer Vorgeschichte von Kindesmissbrauch im Vergleich zu Kontrollproben, die mit verringerten GR-mRNA-Spiegeln assoziiert waren, sowie mRNA-Transkripten, die die GR 1F-Spleißvariante tragen. Weder die Hippocampus-GR-Expression noch der Methylierungsstatus des Exon 1F NR3C1-Promotors wurden bei Selbstmordopfern ohne Missbrauchsanamnese verändert. Dieses Ergebnis deutet auf eine spezifische Auswirkung von Kindesmissbrauch unabhängig vom Selbstmord auf den Methylierungsstatus und die GR-mRNA-Expression hin. Zusätzlich zur Hypothese einer frühen Umweltwirkung auf den epigenetischen Status von NR3C1 beim Menschen stellten Oberlander et al Zellen) und erhöhte Speichel-Cortisol-Stressreaktionen nach 3 Monaten. Schließlich zeigten Radtke et al.20 eine erhöhte Methylierung des NR3C1-Promotors bei Kindern, die Jahre zuvor als Fötus während der Schwangerschaft ihrer Mutter Stress ausgesetzt waren.

Details finden Sie: https://www.nature.com/articles/tp201160

Ergebnisse

BPD-Probe

Tabelle 1 zeigt die klinischen und demografischen Merkmale der BPD-Probanden. Die meisten von ihnen waren weiblich (94,06%), etwa 30 Jahre alt (30,76, sd = 9,76), litten an komorbider MDD (73,26%) sowie an Alkohol- (61,3%) und Substanzstörungen (51,6%). Ein Viertel der BPD-Patienten stellte eine Diagnose der aktuellen oder vergangenen PTBS vor. Die mittlere Anzahl von BPD DSM-IV-Elementen betrug 6,81 (sd = 1,76), gemessen durch das Screening-Interview für Achsen-II-Störungen. Nur 5 der 101 BPD-Patienten berichteten von keiner Misshandlung im Kindesalter.

Misshandlung im Kindesalter, Methylierungsstatus und mögliche Störfaktoren

Es gab keinen Zusammenhang zwischen dem Methylierungsstatus und einem der potenziellen klinischen und demografischen Störfaktoren. Geschlecht, Diagnose der primären Achse I, frühere / aktuelle Alkohol- / Substanzstörung, frühere / aktuelle PTBS, Suizidversuch in der Anamnese, Schweregrad der Depression und der BPD sowie die aktuelle pharmakologische Behandlung waren bis zu einem gewissen Grad mit Misshandlungen im Kindesalter und sexuellen Handlungen im Kindesalter verbunden Missbrauch in den meisten Fällen (siehe ergänzende Informationen). Diese Variablen wurden daher in den Analysen als Kovariaten verwendet.

Auswirkung von Misshandlungen im Kindesalter auf die NR3C1-Methylierung

Es gab einen signifikanten Zusammenhang zwischen sexuellem Missbrauch im Kindesalter und Methylierungsstatus, wobei sexuell missbrauchte Probanden stärker methyliert waren (0,141 (sd = 0,02)) als nicht sexuell missbrauchte Probanden (0,128 (sd = 0,02); b = 0,41; P = 0,011 ). Die Assoziation war nach Bereinigung aller signifikanten Störfaktoren (b = 0,45; P = 0,015) immer noch signifikant. Nach Bereinigung um Störfaktoren war eine erhöhte Schwere des sexuellen Missbrauchs bei Kindern signifikant mit einer erhöhten NR3C1-Methylierung verbunden (keine = 0,128 (sd = 0,02); niedrig = 0,138 (sd = 0,03); mäßig = 0,148 (sd = 0,02); schwer = 0,137 (sd = 0,02); b = 0,13; P = 0,039; Fig. 2a).

Es gab keinen Zusammenhang zwischen körperlicher Misshandlung im Kindesalter und Methylierungsstatus.

Es gab einen signifikanten Zusammenhang zwischen körperlicher Vernachlässigung im Kindesalter und Methylierungsstatus, wobei körperlich vernachlässigte Personen stärker methyliert waren (0,141 (sd = 0,02)) als nicht körperlich vernachlässigte Personen (0,129 (sd = 0,02); b = 0,38; P = 0,017) ). Die Assoziation war nach Bereinigung aller signifikanten Störfaktoren immer noch signifikant (b = 0,41; P = 0,015; ergänzende Abbildung S1).

Es gab keinen Zusammenhang zwischen emotionalem Missbrauch oder Vernachlässigung bei Kindern und dem Methylierungsstatus.

Nach Bereinigung um Störfaktoren bestand ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Anzahl der Arten von Kindesmisshandlung und Vernachlässigung sowie dem Methylierungsstatus (b = 0,12; P = 0,034; Abbildung 3a).

Bereinigt um Variablen Verwechselung, gab es einen deutlichen Trend in Prozent der Methylierung von keinem klinisch aufgezeichnet sexuellen Missbrauch (0.131 (sd = 0,02)) zu sexuellem Missbrauch ohne Penetration (0.137 (sd = 0,02)) und sexuellen Missbrauch mit Penetration ( 0,141 (sd = 0,01); b = 0,22; P = 0,02). Die Zahl der Übergriffe über eine Lebensdauer des Subjekts (Wiederholung des Missbrauchs) wurde ebenfalls für Störfaktoren mit Methylierungsstatus nach der Einstellung signifikant assoziiert. Diejenigen mit einem berichteten Missbrauch hatte weniger Methylierung (0.131 (sd = 0,02)) als die Berichterstattung zwei oder mehr Verletzungen (0.141 (sd = 0,02) (b = 0,28; P = 0,043) (siehe Tabelle 2 für Einzelheiten über die klinische Bewertung. körperlichen / sexuellen Missbrauchs).

Diskussion

Gemäß unserer primären Hypothese zeigten wir, dass sexueller Missbrauch im Kindesalter mit einer erhöhten Methylierung des NR3C1-Promotors im peripheren Blut verbunden war. Darüber hinaus fanden wir auch heraus, dass die Schwere des Missbrauchs und der Vernachlässigung im Kindesalter (Wiederholung des Missbrauchs, Anzahl der Arten von Missbrauch und Vernachlässigung, Arten von Missbrauch) positiv mit der Methylierung des NR3C1-Promotors korrelierte.

In einem kürzlich erschienenen Artikel zeigten McGowan et al.19, dass sexueller Missbrauch in der Kindheit mit einer erhöhten Methylierung des Exon 1F NR3C1-Promotors im Gehirn von Selbstmordopfern verbunden war. Dieses Papier war das erste, das eine solche Assoziation hervorhob, die den Weg für den nächsten Schritt ebnete: Können wir eine ähnliche Veränderung im peripheren Blut lebender Patienten feststellen, bei denen weniger Erinnerungsverzerrung ins Spiel kommen sollte? Wenn wir dieselbe Region wie McGowan et al., 19 untersuchen, schlagen wir vor, dass das, was hauptsächlich im Gehirn beobachtet wurde, für das periphere Blut gilt. Wir haben daher die wachsende Zahl von Beweisen ergänzt, die Misshandlungen im Kindesalter mit der permanenten Veränderung der HPA-Achse und speziell hier mit epigenetischen Modifikationen der NR3C1-Promotorregion in Verbindung bringen. Glukokortikoide sind die Endeffektoren der HPA-Achse und üben ihre Aktivität teilweise über GR aus. Die negative Rückkopplung von Glukokortikoiden auf die adrenocorticotrope Hormonsekretion bewirkt eine Begrenzung der übermäßigen Glukokortikoid-Exposition.9 Interessanterweise wurde Kindesmissbrauch mit einer erhöhten adrenokortikotropen Hormonreaktion auf Stress in Verbindung gebracht.31 Hier wird angenommen, dass eine übermäßige Methylierung der NR3C1-Promotorregion als Die Folge einer Misshandlung im Kindesalter stört die Expression und damit die Verfügbarkeit des GR im Gehirn dauerhaft und verändert somit die normale negative Rückkopplung von Glucocorticoid auf das adrenocorticotrope Hormon.14, 15, 17 Diese lang anhaltende Wirkung auf die HPA-Achse ist möglicherweise ein Mechanismus, durch den frühzeitig unerwünschte Ereignisse können Auswirkungen auf die Psychopathologie bei Erwachsenen haben.3, 5, 31, 32, 33, 34 Hypothetisch gesehen ist dies ein Mechanismus, der Misshandlungen bei Kindern mit der Entwicklung von BPD im Erwachsenenalter verbindet.

Mit Ausnahme von CpG1 zeigte die Methylierung bei allen anderen CpGs einen Zusammenhang mit Misshandlungen im Kindesalter. Die von uns untersuchten Stellen befanden sich einige Nukleotide stromabwärts der spezifischen, von denen McGowan et al.19 berichteten, dass sie bei Personen mit sexuellem Missbrauch im Kindesalter einen erhöhten Methylierungsgrad aufweisen. Diese Ergebnisse sowie die von Oberlander et al.18 erhaltenen könnten darauf hinweisen, dass Unterschiede in den Methylierungsniveaus nur an bestimmten Stellen im Exon 1F NR3C1-Promotor auftreten können, an Stellen, die sich in der Nähe der durch den Nervenwachstumsfaktor induzierbaren Protein A-Erkennungselemente befinden. Dies erfordert eindeutig Untersuchungen in weiteren Studien.

Unsere Daten zeigten, dass andere Formen von Missbrauch und Vernachlässigung, wie z. B. physische Vernachlässigung, einen Einfluss auf die Methylierung von Genen haben können und dass die Anzahl der Arten von Missbrauch / Vernachlässigung stark mit dem Prozentsatz der Methylierung korreliert. Die Forschung zu Misshandlungen im Kindesalter konzentrierte sich hauptsächlich auf die Auswirkungen von sexuellem Missbrauch und körperlichem Missbrauch in der Kindheit, während emotionaler Missbrauch und Vernachlässigung in der Kindheit sowie körperliche Vernachlässigung wenig Beachtung fanden. Mehrere Studien deuten nun darauf hin, dass emotionaler Missbrauch in der Kindheit das Risiko für die Psychopathologie bei Erwachsenen ebenso vorhersagen kann wie sexueller und körperlicher Missbrauch.35 Interessanterweise haben Teicher et al.29, 30 gezeigt, dass die Exposition gegenüber mehreren Formen der Misshandlung eine größere Wirkung hatte als additive schädliche bewirken.

Der Zusammenhang zwischen der Wiederholung von Missbräuchen und dem Methylierungsstatus von NR3C1 ist von besonderem Interesse, da die meisten Daten darauf hinweisen, dass die Exposition gegenüber Missbrauch und anderen Ereignissen im frühen Leben mit einem erhöhten Risiko für nachfolgenden Missbrauch verbunden ist.36 Dies wirft die Frage auf, ob NR3C1 epigenetisch ist Änderungen sind die Ursache oder die Folgen des Missbrauchs. Idealerweise kann eine Stichprobe von Probanden, die in ihrer Kindheit sexuell missbraucht oder misshandelt wurden, aber keine Psychopathologie bei Erwachsenen haben, zur Beantwortung dieser Frage beitragen.

Wir haben gezeigt, dass die Art des sexuellen Missbrauchs (sexueller Missbrauch mit oder ohne Penetration) und die Schwere dieser Missbräuche mit einem erhöhten Methylierungsstatus verbunden sind. Es wurde gezeigt, dass das gesamte Gehirnvolumen positiv mit dem Alter des Ausbruchs einer traumabedingten PTBS und negativ mit der Dauer des Missbrauchs korrelierte 37, was darauf hindeutet, dass die Schwere des Missbrauchs ein starkes Korrelat der biologischen Veränderung beim Menschen ist. Einige Daten haben gezeigt, dass sexueller Missbrauch mit Penetration, Schweregrad und bestimmten Arten von Missbrauch (Anwendung von Gewalt oder Drohungen, längere Dauer und Häufigkeit von Missbrauch, Wiederholung von Missbrauch) mit einem schlechteren Ergebnis im Erwachsenenalter verbunden ist.21 Unsere Daten stimmen daher überein diese Literatur und legen nahe, dass der Grad der NR3C1-Promotormethylierung ein Marker für die Schwere dieser Missbräuche sein kann.

Überraschenderweise weisen BPD-Patienten ohne sexuellen Missbrauch sowie Patienten ohne Kindesmisshandlung eine höhere NR3C1-Methylierung auf als MDD-Patienten mit denselben gemeldeten Missbräuchen und Vernachlässigungen im Säuglingsalter. Dies könnte mit dem Gesichtspunkt zusammenhängen.